Tuesday, July 14, 2015

Khoe: Nghiên cứu mới về hormone sinh dục và gãy xương


Thỉnh thoảng có dịp chia sẻ cùng các bạn một nghiên cứu mới của chúng tôi. Đây là nghiên cứu liên quan đến nam giới – và chỉ đàn ông. Không có gì quá tế nhị đâu, chỉ là mối liên hệ giữa hormone sinh dục testosterone và gãy xương. Công trình này đã được công bố trên Clinical Chemistry, một tập san hàng danh giá bậc nhất trong chuyên ngành sinh hoá lâm sàng. Lâu lâu tôi có dịp "xâm nhập" sang ngành này để gọi là góp mặt.


Mỗi bài báo đều có một lịch sử của nó, và bài này cũng thế. Nhân dịp này, tôi muốn dong dài nói qua quá trình ra đời của bài báo và câu hỏi nghiên cứu, để các bạn có dịp tham khảo. Hiểu qua quá trình hình thành một công trình cũng có thể giúp các bạn đang theo đuổi nghiên cứu có thêm vài ý tưởng trong tương lai.

Có thể nói rằng đây là một bài báo mang tính "secondary outcome", có nghĩa là sản phẩm thứ phát, chứ không phải sản phẩm nguyên phát. Bởi vì khởi đầu của chương trình nghiên cứu là xem xét mối liên quan giữa testosterone và loãng xương ở nam giới. Bài báo đó đã được công bố trên một tập san thuộc loại "high profile", nhưng trong quá trình bình duyệt, các chuyên gia chê là chúng tôi dùng phương pháp đo lường ... lạc hậu. Chúng tôi dùng phương pháp radioimmunoassay (RIA) để đo testosterone trong máu, và nghĩ như thế là ổn, nhưng các chuyên gia về sinh hoá nghĩ rằng nên dùng phương pháp Mass Spect (MS) thì chuẩn hơn.

Vấn đề là tìm một lab có máy MS và chịu đo ... miễn phí. (Lúc đó, chúng tôi hết kinh phí cho dự án). Qua vài đồng nghiệp, chúng tôi biết bên Đại học Utah có cái lab cũng đang làm về testosterone và sẵn sàng hợp tác. Thế là chúng tôi chuyển mẫu máu sang Utah để phân tích thêm. Cuối cùng thì bài báo cũng ra đời, và trở thành một trong những bài kinh điển trong chuyên ngành.

Như vậy là chúng tôi có 2 đo lường testosterone cho mỗi đàn ông, được đo bằng hai máy hiện đại. Nhưng vấn đề kế tiếp là làm gì sử dụng dữ liệu rất độc đáo này. Phải tìm câu hỏi nghiên cứu mới, vấn đề mới. Nếu chỉ so sánh 2 phương pháp đo lường thì xoàng quá, vì hàng ngàn người trên thế giới đã và đang làm, chẳng có gì hay ho hay mới mẻ cả. Nghĩ một thời gian thì câu hỏi đặt ra là: (1) vì nồng độ T suy giảm có thể tăng nguy cơ gãy xương, nên câu hỏi là mối liên quan này có bị ảnh hưởng bởi mức độ khác biệt về đo lường giữa hai phương pháp, và nếu có ảnh hưởng thì mức độ ảnh hưởng có làm lệch nguy cơ gãy xương; (2) vì T dùng để chẩn đoán suy sinh dục hay hypogonadism, nên câu hỏi là độ chính xác của chẩn đoán có bị chi phối bởi phương pháp đo lường T. Hai câu hỏi này có ý nghĩa lâm sàng và nghiên cứu vì T, như tôi nói, dùng cho chẩn đoán và nghiên cứu một số bệnh chứng khác.

Lúc đó, Bs Thạch từ VN sang đầu quân vào lab, nên tôi giao cho anh ấy phụ trách bài báo này. Làm xong và bản thảo xong thì anh Thạch được trường Adelaide bổ nhiệm, và cả nhà dời về đó, và chúng tôi mất một tay, bài báo bị ngưng trệ. Hai năm sau, Thạch quay lại Garvan và lần này là định cư lâu dài. Thế là bài báo được khởi động lại, và cho đến nay thì được công bố. Hình như Clin Chem là một trong những tập san hàng đầu trong ngành sinh hoá, nên họ rất "chảnh", đòi hỏi hết cái này đến cái khác, làm cho tác giả bực mình. Nhưng mình cần họ, nên phải làm theo họ yêu cầu.

Clin Chem có vẻ đánh giá cao bài báo. Đó là họ viết trong email rằng mỗi năm họ chọn khoảng 10 bài để làm Journal Club cho thế giới xúm vào xem và phê bình. Họ chọn bài của chúng tôi làm JC cho tháng tới. Nhưng chúng tôi phải soạn slides cho họ upload lên website của họ. Kể ra cũng là một lựa chọn hay, và chúng tôi thì vui vẻ tham gia JC xem người ta nghĩ gì về bài báo, và hi vọng có nhiều trích dẫn.

Đây là lần thứ hai lab chúng tôi công bố bài trên Clin Chem. Lần thứ nhất là 7 năm trước, và bài đó được khen tặng khá nhiều, được chọn ra để người ta viết xã luận (editorial) khen. Khen thì khen, nhưng tần số trích dẫn không cao như tôi mong muốn. Lần này, hi vọng sẽ khá hơn, và tôi hân hạnh giới thiệu đến các bạn.

http://www.clinchem.org/content/early/2015/06/23/clinchem.2015.242339.abstract

=====

Bài báo trên Sức khoẻ và Đời sống 


Testosterone là một hormone sinh dục có nhiều ảnh hưởng đến sức khoẻ nam giới. Một công trình nghiên cứu mới đây của TS BS Trần Sơn Thạch và GS Nguyễn Văn Tuấn (Viện nghiên cứu Y khoa Garvan, Úc) cho thấy đàn ông cao tuổi suy giảm testosterone có nguy cơ gãy xương tăng cao. Công trình được Clinical Chemistry, một tạp chí y khoa hàng đầu trong ngành sinh hóa lựa chọn là đề tài thảo luận cho giới khoa học của tháng.

Testosterone  ở nam giới cũng có thể ví von như estrogen ở nữ giới. Testosterone được sản sinh chủ yếu từ tinh hoàn. Testosterone đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển cơ thể và duy trì sức khoẻ ở nam giới. Có nhiều bằng chứng cho thấy testosterone có liên quan đến hoạt động tình dục, cơ bắp, mật độ xương, phân bố lượng mỡ trong cơ thể, và sản xuất hồng cầu và tinh trùng. Một số ít lượng testosterone được chuyển hoá thành estrogen. Nồng độ testosterone ở nam giới suy giảm theo độ tuổi, đặc biệt là ở người trên 50 tuổi. Do đó, nồng độ testosterone được dùng để chẩn đoán chứng yếu sinh lý (hypogonadism).

So sánh RIA và LC-MS/MS

Tuy nhiên, ít người biết rằng nồng độ testosterone trong máu không dễ xác định chính xác. Hiện nay, có hai kĩ thuật để xác định nồng độ testosterone: RIA và LC-MS/MS. Kĩ thuật RIA là viết tắt của radioimmunoassay, là phương pháp miễn dịch phóng xạ. Kĩ thuật RIA được dùng khá phổ biến và có thể áp dụng cho phân tích nhiều bệnh nhân với chi phí tương đối thấp. Kĩ thuật LC-MS/MS (Liquid chromatography-tandem mass spectrometry) là phương pháp sắc kí lỏng để ước tính nồng độ testosterone trong máu rất chính xác, nhưng với chi phí khá cao so với RIA.

Công trình nghiên cứu của BS Trần Sơn Thạch so sánh nồng độ testosterone trong máu giữa 2 phương pháp RIA và LC-MS/MS. Nghiên cứu được thực hiện trên 602 người đàn ông tất cả trên 60 tuổi. Kết quả nghiên cứu cho thấy testosterone đo bằng kĩ thuật RIA thấp hơn nồng độ đo bằng LC-MS/MS khoảng 27 ng/dL. Mức độ tương quan giữa hai kĩ thuật RIA và LC-MS/MS chỉ cao hơn trung bình, với hệ số tương quan chỉ 0.72.

Thông thường nồng độ testosterone thấp hơn 300 ng/dL được chẩn đoán là yếu sinh lý. Dựa vào tiêu chuẩn này, có 29% nam giới được xem là yếu sinh lý qua kĩ thuật đo lường RIA, nhưng 26% qua kĩ thuật LC-MS/MS. Đáng chú ý hơn là trong số 176 người được chẩn đoán yếu sinh lý qua kĩ thuật RIA, có 37% không được xem là yếu sinh lý qua kĩ thuật LC-MS/MS. Nói cách khác, gần 40% bệnh nhân chẩn đoán bằng RIA là yếu sinh lý nhưng có thể không phải bệnh này.

Testosterone và gãy xương

Gãy xương là một hệ quả của loãng xương. Ở nam giới, gãy xương thường xảy ra ở những người trên 60 tuổi. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu theo dõi 602 đàn ông trong suốt 20 năm. Trong thời gian đó, các nhà nghiên cứu ghi nhận 112 người (tức 19%) bị gãy xương. Các nhà nghiên cứu sau đó phân tích mối tương quan giữa nồng độ testosterone đo trước khi gãy xương và biến cố gãy xương sau đó. Kết quả cho thấy những người đàn ông có nồng độ testosterone thấp lúc đầu có nguy cơ gãy xương tăng cao. Cụ thể là cứ 200 ng/dL giảm testosterone thì nguy cơ gãy xương tăng 37%.

Nhưng nồng độ testosterone có thể khác biệt giữa các kĩ thuật đo lường, câu hỏi đặt ra là sự khác biệt giữa RIA và LC-MS/MS có ảnh hưởng đến mối liên quan giữa testosterone và gãy xương hay không? Để trả lời câu hỏi quan trọng này, BS Trần Sơn Thạch, GS Nguyễn Văn Tuấn và cộng sự phân tích mối liên quan giữa RIA và gãy xương, và giữa LC-MS/MS và gãy xương, sau đó so sánh hai mối liên quan. Thú vị thay, hai phương pháp đo lường dù cho ra kết quả khác nhau về nồng độ testosterone, nhưng sự khác biệt không có ảnh hưởng đến mối liên quan đến nguy cơ gãy xương.

Sức khoẻ xương ở nam giới ít được nghiên cứu, và nghiên cứu này của BS Trần Sơn Thạch, GS. Nguyễn Văn Tuấn và cộng sự là một đóng góp có ý nghĩa cho y học thế giới. Do đó, công trình nghiên cứu sau khi được công bố đã thu hút sự chú ý của ban biên tập Tạp chí Clinical Chemistry. Mỗi năm, Clinical Chemistry chọn khoảng 10 công trình để làm Journal Club, một chương trình nhằm tạo điều kiện cho độc giả và các chuyên gia toàn thế giới tham gia thảo luận về ý nghĩa của công trình nghiên cứu. Tạp chí đã chọn công trình nghiên cứu của BS Trần Sơn Thạch để giới thiệu trong chương trình Journal Club tháng 9 năm 2015.


Nhân dịp này, chúng tôi đã có cuộc trao đổi với GS Nguyễn Văn Tuấn, Giám đốc labo nghiên cứu di truyền loãng xương thuộc Viện Nghiên cứu Y khoa Garvan, Australia về công trình nghiên cứu này.

Phóng viên (PV): Xin Giáo sư cho biết bối cảnh ra đời của nghiên cứu này, và tại sao ông lại đặt vấn đề nghiên cứu giữa nồng độ testosterone với nguy cơ gãy xương?

GS Nguyễn Văn Tuấn (NVT): Loãng xương ở nam giới là một vấn đề ít được quan tâm, vì trong một khoảng thời gian dài trước đây, giới y khoa chỉ quan tâm đến loãng xương ở nữ giới. Do đó, chúng tôi muốn đóng góp một phần vào y văn thế giới về loãng xương ở nam giới, công trình nghiên cứu của chúng tôi bắt đầu bằng nghiên cứu về hormone vì chúng tôi chuyên về nội tiết học. Nền tảng của công trình nghiên cứu này là suy giảm nồng độ testosterone có ảnh hưởng đến nguy cơ gãy xương hay không. Một câu hỏi quan trọng khác là kĩ thuật đo lường testosterone (RIA và LC-MS/MS) có dẫn đến khác biệt về chẩn đoán yếu sinh lý (hypogonadism).

PV: Vậy kết quả chính là gì, thưa giáo sư?

GS. NVT: Chúng tôi phát hiện rằng sự suy giảm nồng độ testosterone là một yếu tố dẫn đến nguy cơ gãy xương ở nam giới, và đây là một phát hiện quan trọng. Ngoài ra, dữ liệu của chúng tôi còn cho thấy phương pháp RIA ước lượng nồng độ testosterone thấp hơn phương pháp LC-MS/MS khoảng 13 đến 41 ng/dL. Do đó, phương pháp RIA cũng chẩn đoán nhiều ca yếu sinh lý hơn phương pháp LC-MS/MS. Ngoài ra, chúng tôi còn chứng minh rằng cho dù có khác biệt về đo lường nồng độ testosterone giữa 2 phương pháp, nhưng sự khác biệt không có ảnh hưởng đến mối liên quan giữa RIA và LC-MS/MS.

PV: Xin giáo sư cho biết giữa hai kĩ thuật RIA và LC-MS/MS, kĩ thuật nào được xem là chuẩn vàng?

GS. NVT: Rất khó trả lời câu hỏi này, vì nó hiện vẫn đang được các nhà khoa học tranh luận. Tuy nhiên, nhiều chuyên gia cho rằng kĩ thuật LC-MS/MS là "chuẩn vàng" trong đo lường hormone, đặc biệt là trường hợp với nồng độ rất thấp mà kĩ thuật RIA không đo lường được.

PV: Vậy nếu bác sĩ chẩn đoán rằng một bệnh nhân là yếu sinh lý bằng kĩ thuật RIA, thì giáo sư có đề nghị đo bằng LC-MS/MS?

GS. NVT: Tôi không thể trả lời "nên" hay "không nên" vì còn tuỳ thuộc vào nồng độ là bao nhiêu. Nếu nồng độ đo lường bằng RIA là 200 ng/dL thì có lẽ câu trả lời là không cần đo bằng LC-MS/MS. Nhưng nếu nồng độ đo bằng RIA là 270 chẳng hạn, thì tôi nghĩ câu trả lời là cần đo bằng LC-MS/MS để xác định. Dĩ nhiên, không thể bỏ qua các yếu tố lâm sàng khác trước khi đi đến chẩn đoán.

PV: Nếu có một thông điệp giáo sư muốn bạn đọc thu nhận từ nghiên cứu này thì thông điệp đó là gì?

GS. NVT: Tôi muốn các bạn đọc và đồng nghiệp y khoa, đặc biệt là đồng nghiệp trong chuyên ngành loãng xương, ghi nhận rằng ở nam giới, suy giảm testosterone hoặc yếu sinh lý là một yếu tố nguy cơ gãy xương. Gãy xương ở nam giới là một biến cố rất quan trọng vì khoảng 20% nam giới tử vong sau gãy xương.

PV: Giáo sư có lời khuyên nào nếu các đồng nghiệp của giáo sư ở Việt Nam muốn theo đuổi hướng nghiên cứu này?

GS. NVT: Nghiên cứu của chúng tôi chưa "chứng minh" được mối liên quan nhân quả giữa nồng độ testosterone và gãy xương, và chứng minh mối liên quan này là một hướng nghiên cứu kế tiếp. Do đó, tôi nghĩ các đồng nghiệp trong nước có thể thực hiện một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled trial) so sánh nguy cơ gãy xương giữa nhóm bổ sung testosterone và nhóm chứng. Ngoài ra, tôi nghĩ một hướng nghiên cứu cơ bản khác là tìm các gene có liên quan đến nồng độ testosterone ở nam giới người Việt. Những nghiên cứu như thế này sẽ giúp đưa y văn loãng xương ở nam giới lên một tầng cao hơn.

PV: Xin cảm ơn Giáo sư!

No comments: