Wednesday, July 26, 2017

Chuyên ngành loãng xương có gì mới?

Thỉnh thoảng có vài bạn hỏi tôi trong chuyên ngành loãng xương có gì mới, và câu trả lời là dĩ nhiên có rất nhiều cái mới. Một chuyên ngành có hàng chục tập san khoa học xuất bản hàng tháng thì lúc nào mà chẳng có cái mới. Vấn đề là cái mới đó nó có ảnh hưởng hay gây tác động đến việc quản lí, chẩn đoán và điều trị bệnh hay không. Cái mới liên quan đến những khía cạnh thực tế này thì quả thật là hơi hiếm. Nhân dịp sắp tới hội nghị loãng xương ở Tuy Hòa, tôi xin chia sẻ cùng các bạn vài tiến bộ mới mà tôi nghĩ là ngoạn mục và có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng.


Những cái không mới

Nhưng để cho câu chuyện tương đối đầy đủ và có trước có sau, tôi sẽ nói về những kiến thức có thể xếp vào hàng kinh điển. Như nhiều bạn trong ngành y biết, định nghĩa về loãng xương đã trải qua một thời kì tiến hóa. Trước đây, loãng xương chỉ đơn giản là người bị gãy xương cột sống hay biến dạng các đốt sống (còn gọi là verterbral deformity). Nhưng với sự tiến bộ của công nghệ dual energy X-ray absorptiometry (DXA) chúng ta có thể đo mật độ xương một cách chính xác (chứ không còn dùng quang tuyến X như ngày xưa nữa), và do đó định nghĩa của bệnh của có phần thay đổi. Năm 2015, các chuyên gia trong chuyên ngành xương đã thống nhất định nghĩa loãng xương là [tôi viết theo cách diễn giải của tôi]:

"bệnh lí mà đặc điểm chính là mật độ xương bị suy giảm và cấu trúc xương bị thoái hóa, dẫn đến xương bị yếu và làm gia tăng nguy cơ bị gãy khi va chạm với một lực nhỏ." (1)

Hai yếu tố quan trọng trong định nghĩa trên là mật độ xươngcấu trúc xương. Mật độ xương ở đây có nghĩa là lượng chất khoáng trong xương được tính trên một diện tích hay thể tích xương. Còn cấu trúc xương ở đây là đề cập đến sự liên kết giữa các mô trong xương và hai thể loại xương chính là trabecular bone (xương xốp) và cortical bone (xương đặc). Mật độ xương phản ảnh phần lượng. Cấu trúc xương phản ảnh phần chất. Lượng và chất làm cho xương chúng ta mạnh hay yếu. Khi ở tuổi 50 trở đi, thì lượng bị suy giảm và chất bị thoái hóa, làm cho xương trở nên yếu (fragile) chúng ta dễ bị gãy xương. Có nhiều khi chỉ cần một cái hắt hơi cũng làm cho xương sườn bị gãy. Chúng ta thỉnh thoảng thấy người thân trong gia đình đang đi đứng bình thường, rồi bổng dưng trượt chân té ngã và bị gãy xương. Đó là tín hiệu cho thấy họ bị loãng xương. Do đó, gãy xương do loãng xương ngày nay có tên là "fragility fracture" (thay cho thuật ngữ "osteoporotic fracture" ngày xưa).

Gãy xương, như các bạn thấy trong định nghĩa trên, là hệ quả của loãng xương. Nói theo ngôn ngữ bình dân, loãng xương là yếu tố nguy cơ (risk factor) của gãy xương. Gãy xương mới chính là vấn đề lớn, vì gãy xương làm giảm tuổi thọ (sẽ nói sau) và làm cho bệnh nhân có khi nằm liệt giường, đi lại rất khó khăn. Xương nào cũng có thể bị gãy, nhưng những xương thường hay bị gãy là xương đùi (nguy hiểm nhất), xương cột sống thắt lưng (nguy hiểm thứ hai), xương tay, xương chân, xương chậu và xương sườn. Có nhiều khi xương bị gãy (như xương cột sống) nhưng bệnh nhân không hề biết hay có triệu chứng gì. Do đó, giới y khoa thường xem bệnh lí loãng xương là một căn bệnh âm thầm (silent disease).

Có lẽ đối với nhiều bạn còn trẻ không mấy quan tâm đến gãy xương. Tôi đã từng gặp những người mà khi tôi nói gãy xương, họ chỉ cười. Họ không sợ. Kể ra thì cũng có phần đúng, vì giới trẻ sợ bệnh ung thư, tiểu đường, hay đột quị hơn là sợ bệnh xương. Nhưng khi họ đã bị loãng xương hay bị gãy xương thì lúc đó mới "thấy quan tài" nó như thế nào. Tôi không có ý dọa ai cả, mà chỉ nói lên một sự thật là: gãy xương làm cho bệnh nhân chết sớm. Khoảng 20% bệnh nhân (hay 1 trên 5) bị gãy cổ xương đùi chết trong vòng 12 tháng. Nhưng ngay cả gãy xương tay, xương cột sống, xương chậu cũng làm suy giảm tuổi thọ, và đó là kết quả của rất nhiều nghiên cứu trong quá khứ và mới đây chỉ ra. Có thể gãy xương không phải là nguyên nhân gây tử vong trực tiếp, nhưng qua các cơ chế sinh học khác, gãy xương và loãng xương làm cho người mắc bệnh chết sớm. Điều này có nghĩa là chúng ta nên quan tâm đến sức khỏe của xương, chứ không nên xem thường bộ xương mà chúng ta đang sở hữu.

Chăm sóc bộ xương như thế nào?

Đến đây thì có lẽ các bạn sẽ hỏi tôi: vậy chăm sóc sức khỏe xương ra sao. Đây là câu hỏi mà nếu trả lời đầy đủ thì cần cả một cuốn sách, nhưng tôi sẽ vắn tắt và cố gắng giải thích sao cho dễ hiểu. Nguyên lí chính là xây dựng bộ xương cho vững chãi lúc còn trẻ. Lí do là vì xương của chúng ta "tiến hóa" theo từng giai đoạn. Trong độ tuổi thiếu niên (bây giờ người ta gọi bằng cái danh từ hết sức kì cục và lai căng là "tuổi teen") mật độ xương tăng rất nhanh, và đạt mức độ cao nhất trong tuổi thanh niên hoặc trung niên (từ từ 20 đến 30 tuổi). Mật độ xương tương đối bình ổn trong độ tuổi 30 đến 50. Sau độ tuổi 50 (hay sau mãn kinh ở nữ giới) thì xương giảm rất nhanh trong thời gian 2-5 năm sau mãn kinh, và sau đó thì giảm khoảng 0.5% mỗi năm. Tính trung bình, khi nữ sống đến độ tuổi 60 hay 70, họ đã mất ít nhất là 35% xương! Nam cũng mất xương, nhưng ít hơn nữ. Do đó, chúng ta phải cố gắng tối đa hóa mật độ xương lúc tuổi thanh xuân, tức 20-30 tuổi hay trước đó (tức tuổi thiếu niên), để sau này khi bị mất xương thì chúng ta vẫn còn ở mức độ an toàn.

Hai yếu tố quan trọng nhất để tối đa hóa mật độ xương lúc còn trẻ là vận động thể lựcdinh dưỡng. Trái lại với nhiều người nghĩ xương là cái gì cố định, xương thật ra là một mô rất năng động. Các tế bào trong xương được tạo ra, chết đi và tái tạo gần như hàng phút đồng hồ (rất đúng với triết lí "vô thường" của Nhà Phật). Khi chúng ta vận động cơ thể thì các tế bào xương cũng vận động nhịp nhàng theo, chúng tạo ra xương mới và làm cho xương chắc và mạnh. Các bạn có để ý thấy khi các phi hành gia bay vào vũ trụ, chỉ trong vòng 2 tuần, họ có thể mất đến 15-30% mật độ xương! Khi họ trở về trái đất, họ phải được khiêng, chứ nếu để họ đi thì sẽ bị gãy xương! Lí do là vì trong môi trường thiếu trọng lực, các tế bào trong xương gần như ... lười biếng, không "làm việc" và do đó xương bị suy giảm rất nhanh.  Tương tự, các bệnh nhân đột quị cũng mất rất nhiều xương vì thiếu vận động. Do đó, vận động cơ thể là "liều thuốc" hết sức quan trọng để xây dựng bộ xương chắc và mạnh.

Yếu tố thứ hai là dinh dưỡng. Xương được làm từ nhiều chất, nhưng chủ yếu là calcium, phosphorus, và collagen. Chúng ta hay nghe nói rằng 99% lượng calcium trong cơ thể nằm ở bộ xương (và răng), và điều này đúng, nhưng calcium chỉ chiếm khoảng 60-65% trong xương. Nói ngắn gọn, calcium là thành tố quan trọng nhất của xương. Do đó, phương cách ăn uống phải làm sao đảm bảo đủ calcium. và vitamin D. Tại sao vitamin D? Bởi vì vitamin D là hormone cần thiết để hấp thu calcium (thiếu vitamin D thì cơ thể chúng ta sẽ thải calcium qua đường nước tiểu và mồ hôi). Do đó, chúng ta cần caclium và vitamin D. Mỗi ngày, cơ thể chúng ta cần khoảng 1000 mg calcium.

Vậy câu hỏi đặt ra là thức ăn nào giàu chất calcium? Câu trả lời đơn giản (nhưng khó cho người Việt chúng ta) là sữa. Sữa là nguồn calcium lớn nhất. Sữa ở đây cũng bao gồm da-ua (yogurt), cheese, hay nói chung là các sản phẩm làm từ sữa bò. Ngoài ra, còn có rau xanh như rau dền, cải rổ, đậu phọng, v.v. cũng có nhiều calcium. Cá chạch, cá tuyết, cá mòi, cá hồi cũng hàm chứa nhiều calcium.

Để có đủ vitamin D, nguồn tốt nhất là ... mặt trời. Mỗi ngày chỉ cần phơi nắng khoảng 10 phút vào buổi sáng (không phải buổi chiều) là cơ thể có thể hấp thu đủ vitamin D. Các chuyên gia khuyến cáo rằng chúng ta cần khoảng 600 IU (IU là đơn vị quốc tế) vitamin D mỗi ngày.

Đối với đàn ông Việt Nam, một yếu tố quan trọng có ảnh hưởng đến sức khỏe xương là hút thuốc lá. Thuốc lá là thủ phạm của rất nhiều bệnh như tim mạch, tiểu đường, ung thư, nhưng nó cũng chính là thủ phạm nguy hiểm cho xương. Để ý thấy những người hút thuốc lá thường ốm tong teo, vì xương của họ cũng "ốm" như vậy. Mật độ xương của người hút thuốc lá thấp hơn người không hút thuốc lá khoảng 15-20%. Họ cũng hay bị gãy xương cột sống mà họ không biết! Hiện nay, có khoảng 50% thanh niên và trung niên người Việt hút thuốc lá và đó là một tỉ lệ quá cao. Do đó, nếu còn trẻ và nếu đang "ngó trên tay điếu thuốc đã lụi dần" thì tôi khuyên các bạn là cho nó lụi luôn, chứ đừng thi vị hóa thuốc lá nữa.

Duy trì luyện tập thể dục, ăn uống đủ dinh dưỡng chất calcium và vitamin D, và bỏ hút thuốc lá là những lựa chọn hữu hiệu nhất để phòng ngừa loãng xương ở mọi độ tuổi. Những biện pháp này nằm trong tầm tay của chúng ta, chứ không cần đến thuốc. Không nên và không bao giờ ỷ lại vào thuốc để xây dựng bộ xương chúng ta. Thật ra, một số thuốc (như corticosteroid chẳng hạn) rất có hại cho xương. Do đó, cần phải hiểu rõ hay tìm hiểu để biết thuốc nào có hại và thuốc nào không gây tác hại cho xương, chứ không nên dùng thuốc một cách bừa bãi.

Làm sao biết bị loãng xương?

Cách hay nhất là đo mật độ xương bằng máy DXA. Ở Việt Nam một số bệnh viện lớn và bệnh viện cấp tỉnh cũng đã có máy DXA. Vị trị đo là xương cột sống và xương đùi. Phương pháp DXA dùng hai tia năng lượng scan các vị trí xương vừa kể và dựa vào nguyên lí vật lí, máy có thể tính toán chính xác mật độ xương của một cá nhân. Mật độ xương, như tên gọi, được tính bằng đơn vị gram trên mỗi cm^2. Bởi vì mật độ xương thay đổi theo độ tuổi, nên người ta phải chuẩn hóa bằng cách so sánh với mật độ xương ở tuổi "thanh xuân" (20-30), và kết quả là chỉ số T (hay T-score).

Chẩn đoán loãng xương là dựa vào chỉ số T. Một cá nhân có chỉ số T bằng -2 thì kết quả này có nghĩa là mật độ xương của cá nhân đó giảm 2 độ lệch chuẩn so với mật độ xương lúc tuổi thanh xuân. Khi chỉ số T giảm thấp hơn hay bằng -2.5 thì cá nhân đó được chẩn đoán là "loãng xương" (osteoporosis). Nguyên lí thì đơn giản, nhưng đòi hỏi người bác sĩ phải biết đọc DXA scan và quan trọng hơn là người radiographer phải biết đo mật độ xương (có nhiều người chưa qua huấn luyện nên đo sai qui trình).

Máy DXA của hãng Hologic 

Nhưng ở Việt Nam còn nảy sinh một vấn đề khác về chẩn đoán. Như trình bày trên, chẩn đoán loãng xương dựa vào chỉ số T, mà chỉ số T dựa vào giá trị tham chiếu ở độ tuổi 20-30. Nhiều máy DXA ở Việt Nam dùng giá trị tham chiếu của người Mĩ hay Âu châu (và họ có mật độ xương cao hơn người Việt), do đó rất nhiều người Việt bị chẩn đóan loãng xương dù trong thực tế họ không bị!

Trong một nghiên cứu ở Sài Gòn, chúng tôi ước tính rằng nếu dùng giá trị tham chiếu của Mĩ, có khoảng 44% phụ nữ Việt bị loãng xương, nhưng nếu dùng giá trị tham chiếu của người Việt thì chỉ 29% là loãng xương (2). Ở nam giới, dựa vào giá trị tham chiếu của Mĩ, gần 30% bị loãng xương; nhưng nếu dùng giá trị tham chiếu của người Việt chỉ 10% là loãng xương. Điều này có nghĩa là cần phải cẩn thận với những chẩn đoán loãng xương mà các bệnh viện đưa ra, vì có thể (chỉ "có thể" thôi) họ dùng giá trị tham chiếu chưa thích hợp và dẫn đến chẩn đoán sai và điều trị không cần thiết.

Vấn đề siêu âm  

Ở Việt Nam, có một số nơi (bệnh viện công và cả các trung tâm y tế tư nhân) cung cấp dịch vụ chẩn đoán loãng xương bằng máy siêu âm. Máy siêu âm đo tốc độ âm thanh xuyên qua xương (gọi là SOS – speed of sound) hay các chỉ số tính toán từ SOS, và thậm chí ước tính cả mật độ xương. Sự phát triển máy siêu âm là một tiến bộ đáng kể trong chuyên ngành xương.

Tuy nhiên, không thể dùng máy siêu âm để chẩn đoán loãng xương. Cho đến nay, máy siêu âm chủ yếu dùng trong nghiên cứu khoa học là chính. Nhiều nghiên cứu, kể cả nghiên cứu của chúng tôi, chỉ ra rằng SOS có mối tương quan đến mật độ xương đo bằng máy DXA, nhưng hệ số tương quan chỉ khoảng 0.5 đến 0.6, tức là chưa đủ "mạnh" để thay thế máy DXA. Trong thực tế thì một số người có SOS thấp cũng có thể là loãng xương, nhưng đó chỉ là một số nhỏ. Do đó, các chuyên gia trong ngành không khuyến cáo dùng siêu âm cho chẩn đoán loãng xương. Dùng máy siêu âm để định bệnh loãng xương và dùng thuốc là sai qui trình và không đúng với qui định trong chuyên ngành loãng xương.

Cái mới 1: Đo lường cấu trúc độ xương

Đo lường xương là một vấn đề, một thách thức lớn không chỉ cho y khoa mà còn cho chuyên ngành vật lí ứng dụng. Như nói trên, tiêu chuẩn vàng hiện nay là mật độ xương đo bằng máy (hay đúng ra là "công nghệ") DXA. Công nghệ DXA có thể đo mật độ xương tính trên mỗi cemtimet vuông (cm2) của xương quan tâm. Nhưng vấn đề ở đây là: xương là một thực thể 3 chiều (ngang, dọc, sâu). Do đó, cách đo của DXA tuy có ích, nhưng không phản ảnh đúng thực chất xương. Chỉ số đúng phải là mật độ xương tính trên thể tích (tức gram trên cemtimet khối, cm3).

Trong thời gian gần đây, một công nghệ mới ra đời để đo xương ba chiều: quantitative computed tomography (QCT), tức chụp cắt lớp. Công nghệ QCT không chỉ có khả năng đo mật độ xương thật (g/cm3), mà còn đo được mật độ xương xốp (trabecular bone) và xương đặc hay xương vỏ (cortical bone). Đây là tiến bộ quan trọng, vì xương chúng ta có thể chia thành hai nhóm, xương xốp và xương đặc, và cấu trúc của hai loại xương này khác nhau giữa các cá nhân, và chính cấu trúc này ảnh hưởng đến sức mạnh và sức bền của xương. Do đó, đo được và phân biệt hai loại xương này là một tiến bộ rất thiết thực cho lâm sàng.

Máy pQCT XLT 3000 của hãng Stratec (Đức) 

Hiện nay, có hai loại máy QCT với hai giá rất … khác nhau. Máy đắt tiền là HRpQCT (HR viết tắt của chữ "High Resolution") giá khoảng nửa triệu USD. Máy ít đắt tiền hơn là pQCT, giá khoảng 80,000 đến 100,000 Euro. Cả hai máy này chỉ đo được xương tay và xương chân, chứ chưa đo được xương cổ xương đùi. Nhưng những nghiên cứu gần đây cho thấy pQCT có thể rất có ích trong việc đánh giá loãng xương ở bệnh nhân tiểu đường và suy thận (vì ở hai nhóm bệnh nhân này, máy DXA sẽ cho ra kết quả thiếu chính xác và không có ý nghĩa lâm sàng). Ở Việt Nam, lab chúng tôi có máy pQCT hiện đang dùng cho nghiên cứu.

Cái mới 2: Tiên lượng gãy xương

Sau khi đã điểm qua vài cái cũ, bây giờ chúng ta sẽ bàn về cái mới. Nói đúng ra là chẳng có cái gì mới dưới bầu trời này, nhưng nếu soi rọi cho kĩ thì vẫn có cái mới chút chút. Trong chuyên ngành loãng xương quả thật là có nhiều cái mới như thế, và những cái mới này dĩ nhiên đều xuất phát từ nghiên cứu khoa học. Một xu hướng mới trong chuyên ngành loãng xương là chuyển từ đánh giá dựa trên 1 yếu tố sang đánh giá dựa trên đa yếu tố qua việc dùng các mô hình tiên lượng.

Lí do đằng sau xu hướng này là vấn đề của mật độ xương (MĐX hay bone mineral density). Từ trước đến nay chúng ta đánh giá và chẩn đoán loãng xương dựa vào MĐX. Khi MĐX giảm xuống -2.5 độ lệch chuẩn so với lúc tuổi thanh xuân thì cá nhân đó được chẩn đoán là loãng xương. Điều trị những bệnh nhân này (loãng xương) có hiệu quả giảm nguy cơ gãy xương. Như vậy là mối liên hệ giữa suy giảm MĐX và gãy xương là mối liên hệ nhân quả. Tuyệt!

Nhưng càng già, chúng ta càng ... khôn hơn. Mấy năm gần đây, nhiều nhóm (kể cả nhóm chúng tôi đầu tiên) chất vấn về vấn đề chẩn đoán loãng xương dựa vào MĐX. Vấn đề là hơn 50% nữ và 70% nam bị gãy xương nhưng họ không bị loãng xương (tức MĐX của họ bình thường). Tính toán cho thấy chỉ có khoảng 20% ca gãy xương là do loãng xương. Vậy thì câu hỏi đặt ra là yếu tố nào khác (ngoài MĐX) làm cho người ta bị gãy xương? Trả lời câu hỏi này đòi hỏi phải có nghiên cứu theo thời gian, và may mắn thay chúng ta đã có nhiều nghiên cứu như thế. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ngoài MĐX, còn có 3 yếu tố khác: té ngã, tiền sử gãy xương, và ... cao tuổi. Khoảng 90% ca gãy cổ xương đùi là do té ngã. Người đã từng bị gãy xương có nguy cơ bị gãy lần thứ hai rất cao, cao từ  2 đến 5 lần. Cao tuổi, cho dù có mật độ xương bình thường, cũng tăng nguy cơ gãy xương rất nhanh. Do đó, dựa vào MĐX để chẩn đoán loãng xương là quá đơn giản và dễ dẫn đến sai sót trong việc nhận dạng các cá nhân có nguy cơ cao.

Mô hình tiên lượng gãy xương FRAX

Một cách để nhận dạng các cá nhân có nguy cơ cao là dùng mô hình tiên lượng (predictive model). Ý tưởng này chẳng có gì mới, vì bên ung thư học và tim mạch học họ đã dùng khá lâu. Nhưng đối với chuyên ngành xương thì hoàn toàn mới. Năm 2007, chúng tôi công bố mô hình tiên lượng đầu tiên, và lúc đó người ta gọi là "Nguyen's model" (Nguyen ở đây là Bs "Nguyễn Đình Nguyên", tác giả đầu của công trình), nhưng sau này có lẽ người ta không thích chữ đó (và có phần tranh công) nên gọi dài thòng là "Garvan Fracture Risk Calculator" (3). Một năm sau (2008) nhóm bên Đại học Sheffield công bố mô hình FRAX với 12 yếu tố (4). Nhóm Sheffield họ nói rằng họ là người của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và mô hình của họ được WHO phê chuẩn, nên họ có lợi thế hơn chúng tôi về mặt quảng bá. Nhưng năm ngoái, WHO đã ra thông báo nói rằng nhóm Sheffield không phải là người của WHO và WHO cũng không phê chuẩn FRAX bao giờ.

Mô hình tiên lượng gãy xương Garvan Fracture Risk Calculator 

Về mặt khoa học, hai mô hình GFRC và FRAX có giá trị tiên lượng gần bằng nhau, nhưng GFRC thì chính xác hơn. Trong một nghiên cứu ở New Zealand, các tác giả trình bày kết quả cho thấy mô hình Garvan tiên lượng gần như 100% các ca gãy xương, nhưng FRAX chỉ nhận dạng được khoảng 50% ca gãy xương. Nghiên cứu ở Việt Nam (báo cáo năm ngoái trong hội nghị loãng xương lần thứ 10) cũng cho ra kết quả như ở New Zealand. Tôi nghĩ công bằng mà nói thì FRAX phổ biến hơn GFRC, nhưng về khoa học thì hầu như ai cũng ghi nhận GFRC mang tính khoa học và minh bạch hơn FRAX.

Với hai mô hình này, bác sĩ (và bệnh nhân) chỉ cần nhập vài dữ liệu vào một website và mô hình sẽ cho ra dự báo về nguy cơ gãy xương trong 5 năm hay 10 năm. Dựa vào nguy cơ này mà bác sĩ có thể quyết định điều trị hay không. Do đó, tiên lượng gãy xương có thể xem là một phát triển mới quan trọng trong chuyên ngành loãng xương học.


Cái mới 3: RANK và RANKL và denosumab

Một trong những cái mới được bàn luận nhiều nhất trong thời gian gần đây là khám phá hệ thống RANK (receptor activator of nuclear factor-kappaB) và RANK ligand (viết tắt là RANKL)/OPG vào cuối thập niên 1990 (5). OPG là viết tắt của chữ osteoprotegerin. Trước đây (tức trước thập niên 1990) chúng ta biết rằng yếu tố kiểm soát các tế bào hủy xương là các tế bào stromal (tức là các tế bào nối kết). Nhưng sau này, chúng ta biết rằng các "thành viên" trong gia đình Hệ RANKL/RANK có vai trò kiểm soát và điều chế qui trình chu chuyển xương. Ngược lại, OPG thì bảo vệ xương bằng cách ức chế các tế bào hủy xương. Do đó, tỉ số RANKL/OPG có thể xem là một chỉ số sức khỏe của xương. Ngoài vai trò trong xương, RANKL/OPG còn có ảnh hưởng đến các tế bào ung thư.

Xin nhắc lại rằng RANKL nối kết với RANK để sản xuất và kích hoạt các tế bào hủy xương, còn OPG thì ngăn chận RANKL. Khi các nhà khoa học knock-out RANK trong chuột thì các tế bào hủy xương suy giảm, và chuột con mới sinh ra không sống sót được. Khi chuột không có RANK/RANKL thì vú không sản xuất sữa và chuột con dễ chết. Thật ra, nếu con người không có RANK/RANKL thì con người khó sống sót. Điều này nói lên rằng RANK/RANKL đóng vai trò rất quan trọng không chỉ trong xương mà còn cho sự sống của con người.

Cơ chế của denosumab 
(https://healthplexus.net/article/bone-biology-and-role-rankranklopg-pathway)

Nắm được cơ chế của RANKL/OPG, thì việc bào chế thuốc để điều trị loãng xương là điều tất yếu. Thuốc denosumab là một kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) do công ti Amgen sản xuất. Denosumab được thiết kế để ngăn chận sự hình thành các tế bào hủy xương, hoặc tiêu diệt các tế bào "bad guys" này (6). Nghiên cứu trên bệnh nhân loãng xương cho thấy denosumab giảm nguy cơ gãy xương cột sống đến 68%, một hiệu quả chưa thấy trước đây đối với các thuốc khác. Ngoài ra, denosumab xem ra còn có hiệu quả giảm mất xương ở bệnh nhân ung thư. Nói tóm lại, nhờ vào hiểu cơ chế của RANKL/OPG mà chúng ta có một thuốc mới rất có hiệu quả để điều trị loãng xương.

Cái mới 4: osteocyte

Một trong những phát hiện "mới" nhất mà tôi nghĩ cần phải đề cập ở đây là osteocyte mà tôi dịch là "xương bào". Nhưng để hiểu câu chuyện xương bào, chúng ta cần phải điểm qua sinh học xương. Từ trước đến thời gian gần đây, chúng ta biết rằng có hai loại tế bào chính liên quan đến xương: tế bào tạo xương (osteoblast, OB) và tế bào hủy xương (osteoclast, OC). Như tên gọi, việc làm của OB là tạo ra xương mới, còn OC là hủy xương. Hai nhóm tế bào tạo xương và hủy xương làm việc liên tục trong một qui trình gọi là "bone remodeling", có thể hiểu là "chu chuyển xương". Qui trình bày bắt đầu bằng tế bào hủy xương OC đục bỏ những xương cũ trên bề mặt của xương, sau đó tế bào tạo xương được kích hoạt và lấp vào những xương đã bị đục bỏ. Qui trình này vận hành liên tục suốt cuộc đời chúng ta để thích ứng với môi trường mới hay áp lực mới mà cơ thể gặp phải.

Các yếu tố kiểm soát chu trình chuyển hóa xương thì có nhiều, nhưng chủ yếu là hormone tuyến cận giáp (parathyroid hormone hay PTH), hormone tuyến giáp, calcitriol, và hormone sinh dục (như estrogen). Ngoài ra, các yếu tố khác như insulin-like growth factors (IGFs), prostaglandins, tumor growth factor-beta (TGF-beta), và bone morphogenetic proteins (BMP), thậm chí cytokines cũng đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát qui trình chuyển hóa xương.

Osteocytes
(nguồn: Pajevic, IBMS BoneKEy 2009; 6:63-70) 


Trong thời gian chúng ta còn trẻ, các tế bào này làm việc nhịp nhàng với nhau, và lượng xương được thay thế bằng xương bị đục bỏ. Nhưng khi chúng ta về già thì các tế bào hủy xương hoạt động mạnh hơn các tế bào tạo xương, và dẫn đến tình trạng bị mất xương. Do đó, các thuốc điều trị loãng xương trong thời gian qua được phát triển chủ yếu là ức chế các tế bào hủy xương. Các thuốc này chủ yếu nằm trong nhóm bisphosphonates, mà nổi tiếng nhất có lẽ là alendronate, risedronate và zoledronate.

Nhưng khoảng 15 năm trước, các nhà khoa học phát hiện một loại tế bào khác trong xương: osteocyte - xương bào (7). Xương bào là tế bào phổ biến nhất và nhiều nhất trong xương. Tính chung, số xương bào chiếm hơn 90% số tế bào trong xương, cao hơn rất nhiều lần so với số tế bào tạo xương và tế bào hủy xương. Xương bào có "đời sống" khá cao. Thời gian bán hủy của xương bào là 25 năm, so với "tuổi thọ" của tế bào tạo xương chỉ 3 tháng.

Xương bào xuất phát từ đâu? Câu trả lời đơn giản là chúng có nguồn gốc từ các tế bào tạo xương! Chúng nằm phía dưới xương, trong tủy (chứ không phải trên mặt xương), và đó là lí do sao người ta khó khám phá ra chúng. Nhưng bằng cách nào và cơ chế gì mà tế bào tạo xương cho ra đời xương bào thì vẫn là một câu hỏi còn bỏ ngỏ, hay nói đúng hơn là chưa ai biết.

Cái mới 5: sclerostin và romosozumab

Hoạt động của xương bào có liên quan đến một protein khác, cũng có thể xem là "mới", trong khoa học xương. Tôi muốn nói đến sclerostin (8). Sau khi được tiết ra từ xương bào, sclerostin kết nhập với protein LRP5/6/4, và có chức năng ức chế hệ thống tín hiệu Wnt. Cần nhắc lại rằng hệ tín hiệu Wnt kiểm soát việc sản sinh các tế bào tạo xương và xương bào.

Phát hiện sclerostin xuất phát từ những trường hợp bệnh hiếm sclerosteosis và hội chứng van Buchem. Sclerosteosis là một bệnh di truyền, hay thấy ở những người gốc Đức sống ở Nam Phi, với những đặc điểm chính là có chiều cao rất cao, một số ngón tay dính vào nhau (syndactyly), mật độ xương rất cao, vỏ xương rất dày, không khi nào bị gãy xương. Nguyên nhân của sclerosteosis là do đột biến gen SOST, nằm ở nhiễm sắc thể 17.

Bệnh nhân sclerosteosis (nguồn: http://jmg.bmj.com/content/39/2/91)

Hội chứng van Buchem được phát hiện lần đầu ở một số cư dân thuộc một làng chài bên Đức và Hà Lan. Những đặc điểm của van Buchem cũng khá giống như sclerosteosis, như mật độ xương rất cao, vỏ xương dày, nhưng ngón tay bình thường và chiều cao không cao như sclerosteosis. Nguyên nhân của hội chứng cũng là do đột biến gen SOST, nhưng ở vị trí khác với gen SOST của sclerosteosis. Tất cả bệnh nhân sclerosteosis và van Buchem có nồng độ sclerostin trong máu rất thấp hay thậm chí không phát hiện được.

Sclerostin là "sản phẩm" của xương bào. Xin nhắc lại rằng ở cả hai nhóm bệnh nhân sclerosteosis và van Buchem (có mật độ xương cao) đều có nồng độ sclerostin rất thấp hay thậm chí không tìm thấy. Điều này có nghĩa là khi nồng độ sclerostin tăng thì tế bào tạo xương giảm và mật độ xương cũng suy giảm theo; ngược lại, khi sclerostin giảm thì các tế bào tạo xương kích hoạt và làm tăng mật độ xương. Khi thí nghiệm trên chuột bằng cách knock-out gen SOST thì rõ ràng là đúng với giả thuyết trên: giảm sclerostin làm tăng mật độ xương. Do đó, qua hiểu biết cơ chế này, sclerostin trở thành một mục tiêu để can thiệp và phát triển thành thuốc điều trị loãng xương. Nói cách khác, một cách để tăng mật độ xương và giảm nguy cơ gãy xương là làm giảm nồng độ sclerostin.

Các công ti dược hiểu biết và nắm chắc cơ chế này của sclerostin, nên họ phát triển thuốc để ức chế sclerostin trong cơ thể. Công ti thành công nhất có lẽ là Amgen. Amgen là công ti sản xuất ra thuốc romosozumab như là một kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) để điều trị loãng xương. Cơ chế của romosozumab là kết nhập với sclerostin, tăng tạo xương, và do đó romosozumab được xem là thuốc trong nhóm anabolic thứ hai (thuốc thứ nhất là PTH).

Một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên để đánh giá romosozumab trên 7180 phụ nữ sau mãn kinh và loãng xương đã được thực hiện, và kết quả rất khả quan (9). Sau 12 tháng điều trị tỉ lệ gãy xương đốt sống ở nhóm romosozumab là 0.5%, so với 1.8% ở nhóm chứng, tức romosozumab giảm nguy cơ gãy xương đến 73%. Kết quả sau 2 năm điều trị cho thấy romosozumab giảm nguy cơ gãy xương cột sống 75%. Tuy nhiên, chứng cứ gãy xương ngoài cột sống (non-vertebral fracture) chưa được rõ ràng: nhóm romosozumab có tỉ lệ gãy xương 2.7% so với nhóm chứng là 3.6%. Nhưng những kết quả này cho thấy trong chuyên ngành loãng xương, chúng ta lại có thêm một loại thuốc mới có hiệu quả rất cao đề ngăn chận tình trạng mất xương và giảm nguy cơ gãy xương ở bệnh nhân loãng xương.

Hiệu quả giảm nguy cơ gãy xương của thuốc romosozumab (9). 

Nghiên cứu về xương và loãng xương là một lĩnh vực hết sức hào hứng và có khả năng dẫn đến nhiều khám phá quan trọng. Cơ phận nào trong cơ thể cũng có cái hay và cái thú vị của nó, nhưng với tôi thì không có cơ phận nào tuyệt vời như xương. Xương được quá trình tiến hóa "thiết kế" một cách vô cùng tinh tế và tinh vi, nó không quá cứng mà cũng không quá mềm, nó bao gồm những tố chất sinh học vừa phải để có thể chịu đựng và tích ứng với môi trường, nó sống động và có đủ sự sống trong đó. Xương là cả một thế giới sinh quan. Ai xấu miệng nói xương là "boring" thì quả là đáng tội nghiệp cho họ!

Ở Việt Nam, chúng tôi đã triển khai một nghiên cứu qui mô lớn với hơn 4000 người tham gia (10). Đây là một trong những dự án lớn nhất ở Á châu, và thu thập dữ liệu có chiều sâu mà không nghiên cứu nào ở Á châu có thể qua. Dự án này dựa trên viễn kiến tương lai về y học cá nhân hóa (personalized medicine) và có tham vọng giải mã toàn bộ hệ gen cho khoảng 200 người Việt cùng phân tích toàn bộ hệ exposome để khám phá các yếu tố có liên quan đến loãng xương và các bệnh lí liên quan ở người Việt. Chúng tôi cần khoảng 250,000 USD để thực hiện tham vọng trên.

Tóm lại, nghiên cứu xương trong thời gian 15-20 năn qua đã dẫn đến một số phát hiện mới như hệ thống RANK/RANKL/OPG, osteocyte và sản phẩm của nó là sclerostin. Từ những khám phá này, chuyên ngành loãng xương có thêm một loại thuốc chống hủy xương (antiresorptive drug) mới là denosumab và một loại thuốc tạo xương mới là romosozumab. Hai loại thuốc này, theo tôi biết, chưa có trên thị trường Việt Nam, nhưng hi vọng trong tương lai thì Amgen sẽ nghĩ đến thị trường vùng Đông Nam Á.

===

Tham khảo:

Tôi chỉ cung cấp một số tài liệu tham khảo chính, vì liệt kê một danh sách đầy đủ thì đòi hỏi vài trang giấy.

(1) Định nghĩa loãng xương:

(2) Về vấn đề chẩn đóan loãng xương ở người Việt:

(3) Mô hình Nguyen:

(4) Mô hình FRAX:

(5) Câu chuyện về khám phá RANK/RANKL/OPG:

(6) Kết quả thử nghiệm thuốc denosumab

(7) Câu chuyện về khám phá osteocyte:

(8) Câu chuyện về sclerostin:

(9) Kết quả thử nghiệm thuốc romosozumab

(10) Dự án Vietnam Osteoporosis Study (VOS)

1 comment:

Anonymous said...

Cảm ơn GS đã review cho chúng em những hiểu biết cơ bản về nghiên cứu loãng xương. Bài viết của GS rất bổ ích